钯催化不对称Larock反应合成N-N轴手性吲哚

N-N轴手性吲哚在许多药物分子和功能砌块中广泛存在，如Dixiamycin A和B，N-咔啉盐是良好的抗生素；9,9-联咔唑衍生物可以作为OLED的原材料，在柔性电子显示领域有着巨大的应用潜能；BIMIP可以作为手性配体应用于不对称催化反应等。然而，由于N-N键去平面化时会导致旋转能垒相对较低以及构象不稳定等问题，N-N阻转异构体的对映选择性合成策略仍然有待发展（图1）。

自2021以来，化学家们报道了少数通过吡咯/吲哚的有机催化N-H官能团化、Lewis催化去对称化以及从头构建的策略，实现了N-N阻转异构体的阻转选择性构建。虽然已经取得了这些进展，但相关的反应类型和催化体系仍较为局限，如大多数示例参考了类似C-N轴手性构建的报道，通过分子内成环构建吲哚分子。目前，利用过渡金属催化分子间合成吲哚环的策略构建N-N轴手性吲哚仍未见报道，因此发展新颖的反应类型和催化模式的需求仍十分迫切（图2a）。

利用Pd催化下邻碘苯胺与内部炔烃环化合成2,3-双取代吲哚的方法被称为Larock吲哚合成法。该方法最早于1991年报道，是构建多取代吲哚的高效策略之一。要实现这一设想，需要解决以下几点挑战：（1）探索N-N键较低的键能（193 kJ/mol）与Larock反应相对苛刻的反应温度（80-150 ^oC）之间的平衡；（2）探索体系中存在无需配体参与的背景Larock反应与产物对映选择性需求之间的平衡；（3）探索反应中膦配体解离与反应精准手性诱导之间的平衡。要攻克这些挑战，需要设计合适的反应底物并建立高效的催化体系(图2b)。

图2. 不对称合成N-N轴手性吲哚化合物的挑战

针对这一科学问题，李兴伟教授研究团队采用底物设计的策略，合成了一系列N-吡咯邻卤苯胺化合物，并基于此报道了一种不对称Lsrock反应合成N-N轴手性吲哚化合物的方法(图2c)。该方法采用市售的手性亚磷酰胺为配体，在钯催化下能够快速构建多样性的N-N轴手性吲哚化合物（图3. 64例产物，30-96% ee）。此外，作者对产物进行了多样性的后续衍生化反应（14例），产物可以顺利进行如溴代、加成、还原、酰胺化等多样转化，为快速获得结构多样的N-N轴手性联芳基化合物提供了可能。

图3. 部分底物示例

为了探究不对称Larock反应体系中单齿亚膦酰胺配体在反应中的作用，作者进行了一系列的探究实验（图4）。动力学实验结果表明，该反应对于N-吡咯邻碘苯胺和二苯乙炔都是零级反应，对于催化剂Pd(acac)₂则为一级反应，说明C-N的还原消除可能是反应的决速步。

图4. 机理探究实验

为了更好地阐明反应历程，作者联合天津大学黄根平课题组对反应的过程进行了相应的理论计算（图5），反应依次经历C-I氧化加成、炔烃迁移插入和C-N还原消除的反应历程，并确立了炔烃迁移插入为反应的立体决定步，C-N还原消除为反应的决速步。

图5. 关于反应路径的DFT理论计算

在该工作中，李兴伟团队利用钯催化不对称larock吲哚合成策略，成功构建了一类N-N轴手性吲哚化合物，为N-N轴手性化合物的不对称合成提供了新方法。产物的多样性后续转化显著增加了该方法的潜在应用价值。相关成果以“Pd-catalyzed asymmetric Larock reaction for the atroposelective synthesis of N─N chiral indoles”为题发表在近期的Sci. Adv.上。2021级有机化学专业博士研究生王金磊为第一作者，我校为第一通讯单位，李兴伟教授、天津大学黄根平教授、山东大学于松杰教授为通讯作者。感谢国家自然科学基金和williamhill威廉希尔官网对工作的经费支持。