过渡金属催化的C-N偶联反应为芳胺及其衍生物的合成提供了重要方法，已成为药物合成领域最常用的20个反应之一。然而，默克公司（Merck）的研究表明：基于∼10000个实例的数据分析，C-N偶联反应的失败率仍然高达 35%。究其原因，目前广泛使用的过渡金属催化剂体系在很大程度上依赖于各种特定配体、前催化剂的设计、合成，以及针对不同类型的含氮底物开展的催化剂筛选和反应条件的逐一优化，导致缺乏通用性C−N偶联反应催化剂体系。为突破这一瓶颈，基于机器学习、人工智能与高通量实验（HTE）结合筛选反应条件的策略近年来得到了快速发展。考虑到C-N 偶联反应在合成化学中的重要性，开发通用性 C-N 偶联催化剂新体系（使用相同的前催化剂、配体、溶剂、碱和温度）为C-N偶联反应的发展提供了新的策略。钴(Co)是一种低毒且储量丰富的金属，由于其高的催化活性，钴催化剂被视为贵金属催化剂的理想替代品。Co催化剂在C-C键交叉偶联反应领域已经得到了广泛的应用，但是在构筑C-N键方面的应用还十分有限。williamhill威廉希尔官网薛东课题组基于前期的研究基础 (Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5230; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 21536; ACS Catal. 2022, 12, 15590; ACS Catal. 2024, 14, 4968; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314355)，发展了基于钴催化剂的高效、自适应光化学 C-N 偶联反应新体系。该体系使用相同的钴源和配体，在相同的反应条件下（溶剂、碱和温度），无需外源光敏剂，实现了芳基卤化物与七种不同类型含氮亲核试剂（脂肪胺、芳胺、酰胺、磺酰胺、吡唑、铵盐）的C-N偶联（图1）。该光化学胺化反应中，单一钴催化剂发挥了双重作用：作为光敏剂吸收光和作为催化剂构筑C-N键。反应表现出优异的官能团耐受性，能够兼容挑战性的富电子芳基卤化物和邻位位阻的芳基卤化物，并实现了在药物分子合成中的应用（图2）。这项工作为发展通用性C-N偶联反应催化剂体系提供了新思路。

图1 光化学钴催化自适应C-N偶联反应

图2 反应底物

为了理解反应过程，作者利用高分辨质谱（HR-MS）技术对催化剂中间体进行了检测。实验发现，当胺与联吡啶共存时，联吡啶配体在催化过程中与Co(II)离子的配位能力更强，这一发现解释了为什么在没有联吡啶配体的情况下无法发生C-N偶联；进一步通过紫外（UV-vis）和电子顺磁共振（EPR）实验手段，揭示了在光激发下，有机胺作为电子供体可以将Co(II)物种还原产生活性Co (I)物种，同时通过控制实验进一步证实了反应过程中Co(I)物种是启动和维持催化过程的关键活性物种（见图3），这些实验结果表明该C-N偶联反应可能是通过Co(I)/Co(III)的催化循环完成的（见图4）。这项研究不仅拓展了钴催化剂在有机合成中的应用范围，还为解决C−N偶联反应的通用性问题提供了新的路径。

图3 反应机理研究

图4 可能的反应机理

该成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上，文章第一作者为宋戈洋博士，通讯作者为薛东教授。该研究工作得到国家自然科学基金、中央高校基金、中国博士后基金、陕西省创新团队、陕西省青年基金和博士后基金等项目的支持。最后感谢实验中心樊娟和孙华明老师在机理研究方面的实验技术支持。

论文信息：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c08130#

Adaptive Photochemical Amination via Co(II) Catalysis

Geyang Song, Jiameng Song, Qi Li, Tengfei Kang, Jianyang Dong, Gang Li, Juan Fan, Chao Wang, and Dong Xue Journal of the American Chemical Society. 2024, DOI: 10.1021/jacs.4c08130.